Не всегда метаболизм кишечных бактерий работает нам во благо. Например, бактерии могут захватить наши таблетки и начать их перерабатывать совсем не так, как было задумано, и даже с опасными побочными эффектами. Возможно, лекарство не достигнет своей цели в организме, или оно внезапно станет токсичным, или просто будет менее полезным. Это объясняет случаи, когда один и тот же препарат подходит одному пациенту и категорически не подходит другому.

В своем исследовании ученые из Калифорнийского университета в Сан-Франциско впервые описали, как микробиом мешает намеченному пути лекарственного средства через организм. В качестве примера исследователи взяли леводопу (L-допу) — основной препарат для лечения болезни Паркинсона.

Болезнь Паркинсона поражает нейроны, которые производят дофамин,  в результате появляются такие симптомы как тремор, ригидность мышц и проблемы с балансом и координацией. L-допа должна доставлять дофамин в мозг для облегчения симптомов. Но только от 1 до 5% препарата на самом деле попадает по назначению. Это число и эффективность препарата широко варьируется от пациента к пациенту.

Со времен начала применения L-допы в конце 1960-х годов исследователи знают, что ферменты организма могут расщеплять L-допу в кишечнике, предотвращая попадание препарата в мозг. Когда L-допа превращается в дофамин вне головного мозга, соединение вызывает побочные эффекты, включая тяжелые желудочно-кишечные расстройства и нарушения ритма сердца.

Для решения проблемы фармацевтическая промышленность даже предложила новое лекарство, карбидопу, призванную блокировать нежелательный метаболизм L-допы. Одно время казалось, что дуэт леводопы и карбидопы работает отлично, но, как стало ясно впоследствии, все же это было недостаточно хорошо. Так в чем же проблема?

В новом исследовании ученые задались целью проследить весь механизм преобразований препаратов в кишечнике и дать объяснение, почему препараты не работают должным образом.

Исследователи не сомневались, что причиной исчезновения L-допы где-то в недрах кишечника являются микробы. Предварительные исследования показали, что антибиотики улучшают реакцию пациента на L-допу, а антибиотики как раз уничтожают кишечные бактерии — все сходилось. Тем не менее, никто не знал, какие именно виды бактерий виноваты.

Итак, команда ученых начала расследование. Первой подсказкой было преобразование L-допы до дофамина. Немногие бактериальные ферменты могут осуществить такую реакцию. Ученые решили поискать виновников среди бактерий, перерабатывающих тирозин — аминокислоту, похожую на L-допу.

Сперва было выделено несколько кандидатов, но в итоге остался только один —  Enterococcus faecalis (E. faecalis, фекальный энтерококк), который каждый раз прожорливо поедал всю L-допу без остатка. Команда смогла представить первые убедительные доказательства, связывающие E. faecalis и ее фермент (PLP-зависимую тирозиндекарбоксилазу или TyrDC) с метаболизмом L-допы.

И все же, пусть даже некий фермент может и действительно превращает L-допу в дофамин в кишечнике, но есть же карбидопа, которая предназначена для противодействия этому процессу? Тогда почему в ряде случаев и она не справляется, может ли быть, что фермент E. faecalis не реагирует на карбидопу?

Специалисты предположили, что карбидопа не проникает в бактериальные клетки или небольшая структурная дисперсия мешает лекарству взаимодействовать с бактериальным ферментом. Если это так, то и другие методы лечения, направленные на хозяина, могут быть столь же неэффективными, как карбидопа, против подобных микробных влияний.

Сразу скажем, что причину так и не выяснили. Но, похоже, это уже не так важно, поскольку  исследователи смогли найти кое-что получше — молекулу, способную ингибировать тот самый мешающий бактериальный фермент и таким образом решить проблему на корню.

Найденная молекула отключает нежелательный бактериальный метаболизм, не убивая никакие бактерии; она просто подавляет нужный фермент. Это и аналогичные соединения могут стать отправной точкой для разработки новых лекарств для улучшения терапии L-допой у пациентов с болезнью Паркинсона.

Команда могла бы на этом и успокоиться. Но вместо этого исследователи продвинулись дальше, чтобы разгадать второй этап  микробного метаболизма L-допы. Дело в том, что после того, как E. faecalis превращал лекарство в дофамин, какой-то неизвестный второй организм преобразовывал полученный дофамин в другое соединение — мета-тирамин.

Чтобы найти этот второй организм, ученые кормили дофамином самых разных кишечных микробов, пытаясь увидеть, какие из них процветают. В этом соревновании победила Eggerthella lenta. Эти бактерии потребляют дофамин, производя мета-тирамин в качестве побочного продукта. К слову, такая реакция крайне сложна к воспроизведению в лаборатории.

Интересно, что побочный продукт мета-тирамина также может способствовать возникновению некоторых вредных побочных эффектов L-допа; однако на этот счет необходимы дополнительные исследования. Кроме того, ученые хотели бы узнать ответы еще на несколько вопросов. Например, почему бактерии вообще адаптировались к использованию дофамина, который обычно связан не с кишечником, а с мозгом? Что еще могут делать кишечные микробы? И как влияет вся эта химия на наше здоровье в целом?