Рани Джордж доктор медицинских наук, врач и исследователь из Бостонской детской больницы обожает детективы. Она сравнивает медицинские исследования своей команды с работой криминалистов. «Тот, кого вы никогда не подозревали, может оказаться преступником», — говорит она.

Еще десять лет назад специалисты Бостонской детской больницы во главе с Рани Джордж обнаружили редкую мутацию в гене ALK, провоцирующую развитие нейробластомы у детей. Обычно этим мутациям сопутствовало повышенное число онкогена MYCN — все вместе предвещало плохой исход для пациента. Ученые научились бороться с этими факторами, и показатели выживаемости маленьких пациентов с нейробластомой улучшились.

Тем не менее, в некоторых случаях рак возвращался с новой силой и прежнее лечение уже не действовало. Ученые понимали: в игру вступает новый фактор, но какой именно, это еще предстояло выяснить.

«Когда мы обрабатывали клетки ингибиторами ALK, некоторые из них возвращались в более примитивное состояние, нечто вроде спячки», — говорит Рани Джордж. «И далее можно было наблюдать, как после некоторого периода покоя они внезапно начинают восстанавливаться и размножаться».

Чтобы лучше понять, как развивается резистентность к лечению, команда выполнила секвенирование одноклеточной РНК трех типов клеток нейробластомы: чувствительных к лекарствам, частично резистентных и полностью резистентных. Это позволило увидеть, какие гены включались и выключались в каждом состоянии клетки.

Секвенирование РНК показало, что опухолевые клетки, начавшие размножаться после спячки, производили большое количество протеина по имени БОРИС.

Прим. ред.: на самом деле протеин и соответствующий ген называется BORIS (Brother of the Regulator of Imprinted Sites).

Клетки все еще несли мутации ALK и имели повышенное число копий ДНК онкогена MYCN, но рак больше не нуждался в них для роста.

«Клетки эволюционировали до совершенно другого фенотипа», — говорит Джордж. «Они не имели ничего общего с исходными клетками нейробластомы. Мутантный ген ALK не экспрессировался до белка, и хотя клетки имели от 50 до 100 копий онкогена MYCN, они также не экспрессировались».

Вместо этого БОРИС работал за двоих, поддерживая жизнеспособность нейробластомы.

«Мы обнаружили, что избыточная экспрессия БОРИС’а при нейробластоме коррелирует с фатальным исходом для пациентов», — говорит Джордж.

Команда исследователей продолжила изучать экспрессию генов при других формах рака. Выяснилось, что при саркоме Юинга, глиобластоме, немелкоклеточном раке легкого, раке молочной железы и яичников экспрессия БОРИС’а была выше при рецидивирующих, резистентных к лечению опухолях по сравнению с их аналогами низкого риска.

Джордж и ее коллеги сейчас в поиске способов нацеливания на БОРИС. Предположительно ингибирование белка BRD4, который работает вместе с БОРИС’ом, стимулируя экспрессию генов, может обуздать рост опухолей, в которых активен БОРИС.

Самое интересное на взгляд ученых, что БОРИС’а вообще сложно было заподозрить в какой бы то ни было связи с онкологией. Обычно он экспрессируется только во время эмбрионального развития и позднее обнаруживается в яичках и клетках яичника. Но теперь все большее количество исследований видит в нем главного подозреваемого в деле смерти людей от рака.