Экспертное мнение: как разрабатываются лекарства?

Зачем нужны опыты на животных, что такое клинические исследования и как препараты попадают из лаборатории в аптеку, рассказывает врач-биофизик, член Американской ассоциации исследований рака и Европейского общества медицинской онкологии, сотрудник Фокс Чейзовского Ракового Центра (Филадельфия, США) Марья Козинова.

В формировании современного подхода к разработке и тестированию лекарственных средств особую роль сыграли два события. Невероятная эффективность пенициллина в годы Второй мировой войны подтолкнула ученых к поиску молекулярных механизмов действия антибиотиков, химическому улучшению и разработке искусственных аналогов. Поиск молекулярных мишеней и химические модификации действующих веществ по сей день являются важным звеном рационального дизайна лекарственных средств.

Вторым событием стала трагедия массового рождения младенцев с уродствами в 1950-60 гг. в результате приема беременными женщинами талидомида, безопасность которого была доказана с помощью принятых тогда тестов. Кроме этого, на современный протокол сильно повлияли различные случаи мошенничества в ходе тестирования новых лекарств.

Этапы разработки препарата

В нынешнем виде протокол разработки лекарств един во всем мире, он обеспечивает безопасность пациентов и пресекает мошенничество с данными. Процесс включает в себя поиск «молекулярной мишени», на которую будет воздействовать новое лекарство, разработку препарата, испытания на животных и клинические испытания на пациентах. Целевую мишень-белок необходимо либо активировать (если причина болезни —  недостаточная активность белка), либо, наоборот, блокировать (если активность белка вредна).

Тестирование in vitro

На первом этапе ученые создают искусственную экспериментальную систему, которая воспроизводит функцию выбранного белка in vitro («в пробирке»). На этой системе можно попробовать библиотеки из миллионов химических веществ и отобрать те, которые усиливают или блокируют работу белка-мишени. Затем несколько тысяч самых эффективных прототипов лекарств будут протестированы на клеточных линиях и других моделях, более приближенных к реальным условиям. Часть веществ потребует химических модификаций и доработки, но значительная часть – отбраковывается, выявляются побочные эффекты и другие проблемы.

Тестирование in vivo

Только несколько сотен потенциальных лекарств проходит отбор и попадает в преклиническое тестирование in vivo («на животных»). На этой стадии можно оценить общую токсичность, скорость метаболизма и накопление в органах. Препараты всегда тестируют на нескольких видах животных, включая рыб, мышей и крыс. Метаболизм и реакция на вещество у модельных животных очень близка к реакции людей, но не всегда. Например, талидомид, о котором упоминалось выше, прошел все необходимые на тот момент испытания на крысах, но оказался токсичным для людей.

Клинические испытания

Далее начинаются клинические испытания (КИ), в которых безопасность и эффективность новых препаратов тестируются на людях. КИ могут длиться до 10 лет и обходиться в миллионы долларов. До начала испытаний компания обязана опубликовать все критерии включения пациентов в КИ, показатели, которые будут документироваться и т.д. – невозможность менять эти параметры в ходе исследования призвана не допустить замалчивания негативных результатов.

Выделяют три основные фазы КИ, причем до каждой следующей фазы доходит все меньшее количество препаратов. В фазе I испытания проводятся на небольшой группе здоровых добровольцев: проверяется переносимость препарата, максимальная доза, токсичность, характеристики метаболизма и выведения препарата из организма. В фазе II лекарство тестируется на группе пациентов, определяется эффективность препарата, побочные эффекты, действующая доза и оптимальный режим введения. III фаза – тестирование на группе из нескольких тысяч пациентов из разных больниц. Для пресечения фальсификации данных и повышения доказательности эксперимента формирование групп пациентов должно следовать трем принципам: наличие плацебо-контроля или препарата сравнения, рандомизация и двойное слепое исследование.

Формируются две группы пациентов: одна получает лечение новым препаратом, а вторая – препаратом для сравнения. Зачастую в качестве контрольного препарата используется плацебо – физическая копия лекарства, не содержащая действующего вещества. Пациенты распределяются по группам случайным образом, чтобы в обеих в среднем была одинаковая тяжесть заболевания. «Двойное слепое исследование» означает, что ни пациент, ни врач не знают, получает ли пациент новый препарат или плацебо. Это исключает подтасовку данных врачом и психологическое влияние на пациента.

После того, как препарат успешно прошел КИ, его патентуют и одобряют к продаже. Патент дает право на эксклюзивное производство препарата в течение 20 лет, чтобы окупить затраты на разработку. После истечения патента другие компании могут начать выпускать этот препарат, но под непатентованным международным названием. Такие копии лекарств называют дженериками. Они дешевле оригиналов, но их качество сильно зависит от того, как соблюдается протокол производства.

Кроме патентования лекарственное вещество должно быть одобрено к продажам специальным регулирующим органом, это касается как оригинальных препаратов, так и дженериков. В США лекарства сертифицирует Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA), в странах Европы — отделения Европейского агентства лекарственных средств (European Medicines Agency, EMEA), в России – Министерство здравоохранения РФ.

В России закон допускает к обороту лекарства по оценочной таблице: высшие баллы даются за стандартные рандомизированные КИ, однако некоторые баллы начисляются за менее строгие исследования и даже мнения экспертов. Эта лазейка иногда позволяет зарегистрировать препараты с сомнительной эффективностью, например гомеопатические. Часть препаратов из списка была зарегистрирована во времена СССР и не соответствует нынешним критериям эффективности (например, валидол). Также достаточно легко зарегистрировать к продаже биологически-активные добавки. Они не являются лекарствами, но похожи на таблетки, могут продаваться через аптеки, их «лечебные» свойства не запрещено рекламировать. Некоторые фармфирмы в ходе внедрения лекарства после КИ могут финансово поощрять врачей без причин выписывать определенные препараты пациентам.

Где можно узнать подробнее?

Все одобренные к использованию в России препараты можно найти в Регистре лекарственных средств по адресу rlsnet.ru. На сайте есть информация о механизмах действия, побочных эффектах, дозировках, непатентованные названия.

Та часть препаратов, которая на самом деле не соответствует критериям эффективности, и соответственно, не обладает лечебными свойствами, попала в список, опубликованный врачом и популяризатором науки Никитой Жуковым.

Информацию о КИ, проводимых в России, можно получить от лечащих врачей, на сайте Минздрава РФ grls.rosminzdrav.ru или Ассоциации организаций по клиническим исследованиям (AOKИ) acto-russia.org. КИ по онкологии собраны отдельно на сайте Российского общества клинической онкологии rosoncoweb.ru. Данные и результаты абсолютного большинства международных КИ можно найти в базе clinicaltrials.gov, где также можно проверить результаты КИ для уже одобренных лекарств.

Совершенна ли эта система?

Современная система разработки и тестирования лекарственных средств принята во всем мире и основана на строгих критериях доказательной медицины. КИ дают пациентам шанс получить в экспериментальных условиях самое современное лечение, обеспечивают высокую достоверность полученных результатов и степень защиты от фальсификации.

Однако существующие правила тестирования лекарств имеют недостатки: проверка лекарства может занять до 15 лет, и все это время препарат будет недоступен для широкого использования. Фальсификацию данных исключить полностью тоже не удается. Но зато прозрачность контроля исследований позволяет любому пациенту получить доступ к данным о препаратах и обезопасить себя от лечения неэффективными средствами. Современные препараты намного безопаснее и эффективнее своих предшественников, разработанных в конце XX века, во многом благодаря тщательному отбору и новым стандартам контроля качества на всех этапах разработки.